کمیساریای عالی سازمان ملل متحد برای پناهندگان نخستین دفتر خود را در سال ۱۹۸۴ در ایران افتتاح کرد تا در پاسخ به ورود گسترده حدود ۳ میلیون پناهنده افغان که در پی تهاجم اتحاد جماهیر شوروی به افغانستان از این کشور گریخته بودند، به آنان کمک‌رسانی کند. این نهاد همچنین به فعالیت‌های خود برای پاسخ‌گویی به نیازهای هزاران عراقی که در جریان جنگ ایران و عراق (۱۹۸۰–۱۹۸۸) به ایران پناه آورده بودند، ادامه داد. در دهه ۱۹۹۰، کمیساریا حضور خود در ایران را بیش از پیش گسترش داد تا از عراقی‌هایی که در پی جنگ خلیج فارس به ایران پناه آورده بودند حمایت کند و همچنین در آغاز روند بازگشت داوطلبانه گسترده پناهندگان افغان به افغانستان، به نیازهای آنان پاسخ دهد. طی سال‌های گذشته، موج‌های متعدد خشونت در افغانستان موجب شده است شمار زیادی از افغان‌ها ناگزیر به ترک کشور و پناه آوردن به ایران شوند. امروزه، این وضعیت یکی از بزرگ‌ترین وضعیت‌های طولانی‌مدت پناهندگی در جهان به شمار می‌رود.

از ژانویه ۲۰۲۶، عملیات کمیساریای عالی سازمان ملل متحد برای پناهندگان در ایران شامل یک دفتر کشوری است که حوزه مسئولیت دفتر سابق میدانی تهران را نیز پوشش می‌دهد، سه دفتر فرعی در مشهد، کرمان و شیراز، و دو واحد میدانی در اصفهان و دوغارون. بدین ترتیب، تمامی مناطق کشور تحت پوشش عملیاتی کمیساریا قرار دارند. فعالیت‌های کمیساریا در هر منطقه توسط دفتر میدانی یا دفتر فرعی مربوطه اجرا می‌شود، در حالی که دفتر کشوری در تهران هدایت، پشتیبانی و نظارت کلی بر امور مرتبط با حفاظت و برنامه‌ریزی را بر عهده دارد.

در خصوص استان سیستان و بلوچستان، لازم به ذکر است که سیاست دولت جمهوری اسلامی ایران به‌صراحت این استان را به‌عنوان منطقه «ممنوعه برای تردد اتباع خارجی» تعیین کرده است و این موضوع رویکرد کمیساریا در این استان را نیز تحت تأثیر قرار می‌دهد. با این حال، کمیساریا به‌تدریج دامنه فعالیت‌های خود را در این استان گسترش داده و پاسخ‌های حفاظتی خود را تقویت کرده است. این اقدامات از طریق ارائه خدمات کمک حقوقی با حضور یک وکیل استخدام‌شده توسط کمیساریا و همچنین فعالیت کمیته حل اختلاف، به نفع افغان‌های به‌اجبار آواره‌شده در این منطقه انجام می‌شود. افزون بر این، کمیساریا از طریق تأمین هزینه‌های بیمه، با فراهم‌سازی تجهیزات و ملزومات پزشکی و حمایت از دسترسی پناهندگان آسیب‌پذیر به خدمات مراقبت‌های بهداشتی ثانویه، به رفع نیازهای بهداشتی آنان کمک می‌کند.